在人类不断寻求长生不老药的过程中，科学一直指向干细胞。越来越多的研究表明，保持干细胞健康有助于延长健康寿命。新的发现表明，保持干细胞干净整洁是不可或缺的一步。

在2023年3月21日在《Cell Stem Cell》发表的研究中，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，血液干细胞使用一种意想不到的方法来清除它们错误折叠的蛋白质，并且这种途径的活性随着年龄的增长而下降.作者说，促进这种专门的垃圾处理系统可以帮助预防与年龄相关的疾病。

这项研究集中在造血干细胞(HSCs)上，在我们的一生中不断产生新的血液和免疫细胞。当它们的功能减弱或丧失时，会导致血液和免疫系统紊乱，如贫血、凝血障碍和癌症。

干细胞将长期存在，因此它们长期生存的需求，让它们与体内所有短命细胞的连线不同。"

Robert Signer博士，加州大学圣地亚哥分校医学院副教授

保持干细胞活力的关键是维持蛋白质的稳态。

之前的研究工作表明，干细胞包括造血干细胞，合成蛋白质比其他细胞类型慢得多，优先考虑质量而不是数量。这有助于他们在这个过程中减少错误，因为错误折叠的蛋白质如果堆积起来，会对细胞产生毒性。尽管如此，一些错误或蛋白质损伤是不可避免的，因此研究人员开始了解干细胞如何确保这些蛋白质被正确丢弃。

在大多数细胞中，受损或错误折叠的蛋白质会被单独标记处理掉。一种被称为蛋白酶体的移动蛋白质破坏者找到标记的蛋白质，并将它们分解成它们原来的氨基酸成分。但是在新的研究中，研究人员发现在造血干细胞中蛋白酶体活性特别低。这让该团队感到困惑：如果清除受损蛋白质对干细胞如此重要，为什么蛋白酶体的活性较低？

通过一系列后续实验，研究小组发现造血干细胞使用完全不同的系统。在这里，受损和错误折叠的蛋白质被收集并运输到称为聚集体中，一旦被集中到一个位置，它们可以在一个称为聚集吞噬的过程中被溶酶体集体破坏。“这里非常不寻常的是，这一途径被认为只有在极端压力反应时才会被触发，但它实际上是干细胞的正常生理途径。”Signer说：“这强调了干细胞防止压力从而保持健康和长寿的重要性。”

那么为什么是这种不同的系统呢？蛋白酶体方法的一个主要优点是它可以立即分解蛋白质，产生氨基酸，细胞可以重新利用这些氨基酸来构建新的蛋白质。但是干细胞对制造新蛋白质不太感兴趣。因此，作者认为，通过在一个地方储存受损蛋白质，干细胞可能会创建自己的资源缓存，以便在以后真正需要时使用，如受伤后或再生时。“身体真的不能冒失去干细胞的风险，所以拥有这些原材料储备可以更好地保护它们，以备不时之需，”Signer说。“干细胞是马拉松运动员，但当情况需要时，它们也需要成为世界级的短跑运动员。”

当研究人员从基因上禁用聚集途径时，干细胞开始积累聚集的蛋白质，这损害了它们的健康、寿命和再生能力。该小组随后发现，尽管几乎所有年轻的干细胞都有聚集体，但在衰老的某个阶段，它们几乎完全消失了。作者认为，干细胞在衰老过程中无法有效破坏错误折叠的蛋白质，这可能是其功能下降和导致年龄相关疾病的关键因素。

“我们希望，如果我们能够提高干细胞维持吞噬途径的能力，我们将在衰老过程中保持更好的干细胞适应性，从而减轻血液和免疫疾病。”Signer说。作者认为其他类型的干细胞和长寿命细胞如神经元对蛋白质稳态的严格调控也可能有类似的途径，那么促进这种途径的疗法可能对多种器官和疾病有益。