科学家发现膀胱癌干细胞干性维持的有效机制
时间：2017-08-17
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膀胱癌干细胞和其他人体内干细胞一样，具有较强的再生能力，对人的身体构成威胁。如果可以弄清机制，将可有效治疗膀胱癌。
膀胱癌干细胞和其他人体内干细胞一样，具有较强的再生能力，对人的身体构成威胁。如果可以弄清机制，将可有效治疗膀胱癌。
膀胱癌干细胞作为靶向治疗的最佳选择，具有自我更新、无限增殖和多向分化潜能，是膀胱肿瘤发生、发展、复发和转移的根源。但膀胱癌干细胞自我更新的分子机理仍不清楚。尽管转录因子GLI1、STAT3、BMI1和CTNNB1可能参与了膀胱癌干细胞的干性维持，但这些转录因子在正常膀胱干细胞中也具有重要的功能，不适合作为膀胱癌治疗的特异性靶点。因此，亟需阐明膀胱癌干细胞自我更新的新机制，寻找有效预防和靶向治疗膀胱癌的新型措施。
中国科学院微生物研究所温廷益研究组和中国科学院生物物理研究所副研究员李翀等通过合作鉴定了人膀胱癌干细胞一条新的干性维持通路——KMT1A-GATA3-STAT3信号通路。机制研究表明，KMT1A蛋白通过其甲基转移酶活性，直接催化GATA3基因启动子区域（-1351~-1172）的组蛋白H3第9位赖氨酸进行三甲基化修饰（H3K9me3），从而阻遏其转录；而GATA3蛋白能够直接与STAT3基因的启动子区域（-1710~-1530）结合，并阻遏其转录。因此，组蛋白甲基转移酶KMT1A介导的GATA3基因的转录阻遏，促进了STAT3的表达上调和磷酸化激活，最终实现了膀胱癌干细胞的干性维持。
该研究首次揭示了KMT1A-GATA3-STAT3信号通路促进膀胱癌干细胞自我更新的机制。与膀胱癌非干细胞和癌旁组织相比，组蛋白甲基转移酶KMT1A在膀胱癌干细胞中的高表达具有特异性。因而KMT1A可以作为首个膀胱癌干细胞特异的标志物，在膀胱癌干细胞的鉴定和膀胱癌的靶向治疗中具有广阔的应用前景。
此外，该发现在分子水平加深了对膀胱癌干细胞生理特征和膀胱癌发生的认识，为膀胱癌的药物筛选和靶向治疗提供了理论基础。
该研究进展已于近日在Clinical Cancer Research 在线发表，微生物所博士杨昭为该文的第一作者，温廷益和李翀为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金(81602644，81672956和81472413）和国家重大新药创制专项（2010ZX09401-403）的资助。
干细胞是人体内一种尚未分化的细胞，具有定向分化成为多种组织器官的潜能，也可有效结合其他物质，对癌症或其他病症进行有效的靶向治疗。人成体干细胞中，牙髓干细胞的活性最强，可达其他来源干细胞的三倍以上，通常提取于儿童乳牙和成人智齿。