当基因疗法遇上干细胞技术，双剑合璧给治疗造血干细胞单基因缺陷病病带来新的希望！

提起艾滋病，大家都知道，它是由 HIV 病毒感染CD4+ T淋巴细胞导致的免疫缺陷病。然而，还有一种由基因突变引起的免疫系统缺陷病，即ADA-SCID。它是由腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase，ADA）突变导致的 T 淋巴细胞发育异常。

这种病十分罕见，在欧洲该疾病大约每年会影响15位患儿的健康，患有该疾病的新生儿不具备健康、健全的免疫系统功能。患者对日常感染失去抵抗力，必须生活在无菌环境中，所以该病又称之为“泡泡宝宝综合征”。

1.基因与细胞的双剑合璧

众所周知，T淋巴细胞由造血干细胞分化而来，因此移植造血干细胞是治疗 ADA-SCID 的根本措施，但需要配型成功的造血干细胞。通常情况下，患者一般接受叫做PEG-ADA（一种PEG修饰的腺苷脱氨酶）的酶替代治疗，但由于酶进入体内会被分解，需要持续给药。

在2016年，GSK研发的一种干细胞基因疗法（Strimvelis®）获得欧盟批准。这种疗法的原理是：首先分离患者的造血干细胞，在体外对其进行基因修饰，将正常基因导入造血干细胞；再将改造过的造血干细胞静脉回输到患者体内，从而在体内产生ADA酶，正常分化成 T淋巴细胞。尽管价格昂贵，高达53万英镑，对于ADA-SCID患者来说，意味着可以过上正常人的生活，因此有重大意义。

最近，《肝病学》杂志（Hepatology）报道了一例通过 Strimvelis® 治疗ADA-SCID患者的报道。这位可怜的小患者才4个月大，而他的哥哥死于同样的疾病。

就在医生打算对其进行 Strimvelis® 治疗时，他被查出感染了丙肝病毒（HCV）。根据欧盟GMP生产的规定，携带 HCV 的造血干细胞不能在GMP车间培养。这样，患者唯一的治愈希望之门被关上了。患者的母亲并没有患上丙肝，因此不存在母婴传递的可能。这位患者来自埃及，出生时通过剖腹产，因此医生推测他应该是剖腹产或抽血检查时不小心感染了HCV，真是屋漏偏逢连阴雨。

2.科技跑赢了死神

Harvoni®（Sofosbuvir/ledipasvir）是一种丙肝治疗药物，可以将血液中HCV的含量降到检测限以下，于2017年获批治疗12-17岁的患者（1、4、5、6亚型）。另外，该药物在更年幼患者（3-17岁）中的临床试验（II期）正在进行中，并显示初步疗效。因此，这位ADA-SCID患者的主治医生提出一个大胆的治疗方案：第一步：利用Harvoni®清除患者体内的HCV病毒，第二步：通过Strimvelis®改造患者的造血干细胞，达到治愈的目的。

由于患者仅为4个月大，而Harvoni® 之前并未在这么小的患者中开展临床试验。因其特殊情况，医生对该患者采取了超适应症（off-label）用药。自5个月起，连续治疗12周，治疗剂量根据成人和6岁以上儿童所用剂量推算得出，治疗时间则根据特定HCV亚型的一般治疗时间估算。

Harvoni®治疗5周后，HCV-RNA检测结果为阴性。在跟EMA沟通后，医生对患者进行了Strimvelis®治疗。截至报道时，患者为11个月大，无需PEG-ADA补充治疗，并且移植的造血干细胞成功植入，淋巴细胞计数上升，ADA表达水平恢复。

3.一个很好的案例

这个案例很好的阐释了药厂、医院、监管机构如何紧密合作，挽救患者的故事。

从这个案例，我们可以总结以下几点教训：

（1）患者健康的改善依赖于科技的不断进步，如果没有Harvoni® 和Strimvelis® 这两种创新型药物，医生也无法制定有效的治疗方案；

（2）对于极端情况，药物监管可以更加灵活，如本案例中 Harvoni® 的超适应症使用及Strimvelis® 应用到 HCV 阳性患者；

（3）生命无价。Strimvelis®作为一种罕见病治疗药物，价格十分昂贵，而本案例的患者来自埃及，Strimvelis®治疗由GSK捐赠，体现了药厂在社会责任方面的担当。

我们祝愿这位小小年纪便经历生死考验的患者能健康成长！

参考文献：

[1] Tucci et al. Successful treatment withHarvoni® in an ADA-SCID infant with HCV infection allowed gene therapy withStrimvelis®. Hepatology. 2018 Jul 16.