Nature子刊：研究人员发现调控干细胞命运的关键基因
时间：2018-02-06
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成体干细胞通常具有多能性，即能够产生多种不同的子细胞，细胞的命运决定是发育生物学和干细胞领域的关键问题之一。果蝇的肠上皮干细胞（intestinal stem cell，ISC）是研究多能干细胞命运决定的常用简单模型。ISC默认的子细胞命运是具有营养吸收功能的肠上皮细胞（enterocyte，EC），而另一类具有分泌功能的内分泌细胞（enteroendocrine cell，简称EE）的命运是如何决定的尚不清楚。
成体干细胞通常具有多能性，即能够产生多种不同的子细胞，细胞的命运决定是发育生物学和干细胞领域的关键问题之一。果蝇的肠上皮干细胞（intestinal stem cell，ISC）是研究多能干细胞命运决定的常用简单模型。ISC默认的子细胞命运是具有营养吸收功能的肠上皮细胞（enterocyte，EC），而另一类具有分泌功能的内分泌细胞（enteroendocrine cell，简称EE）的命运是如何决定的尚不清楚。
研究人员利用RNAi技术从果蝇虫蛹阶段开始抑制Sc的表达，由此产生了无内分泌细胞的肠上皮，然后再恢复Sc的表达观察EE从头开始产生的过程。研究人员观察到一个ISC先分裂产生一个EE前体细胞，命名为EEP，后者再分裂产生一对EE细胞。当在ISC中过表达Sc，发现短暂地过表达Sc迅速引起细胞分裂的反应，同时还诱导EE特异的转录因子Pros的表达，Pros却是一个很强的细胞分裂抑制因子。这些特性构成了一个精细调节的环路，指导一对EE细胞经过两次有序的细胞分裂从一个ISC特化而来。
为了观察Sc在肠上皮的表达模式，研究人员利用CRISPR-Cas9技术构建了一个Sc基因带GFP的敲入品系。Sc-GFP融合蛋白在大部分的ISC中呈现极弱的表达，但在一小部分（约15%）ISC中有明显的上调和激活。利用调控区域进行细胞命运追踪实验证明，Sc高表达的ISC立即产生的子细胞基本都是EE，而Sc会迅速在ISC中下调，这些ISC因此很快就恢复向肠上皮细胞EC命运分化的默认模式。这些研究结果提示Sc在ISC中的瞬时表达导致了EE的命运决定。
反馈调节是介导生化分子周期性震荡的常见机制，反馈调控环路可能介导了Sc在ISC中周期性的上调，作为“生物钟”介导周期性的EE产生。研究人员表示，接下来可能用进一步的细胞和分子水平分析结合活体成像技术来帮助验证这个干细胞命运决定的生物钟调节学说，并探究转录因子的震荡是否受环境因素的调控。
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