多临床试验结果表明干细胞可有效修复子宫内膜损伤
时间：2017-11-22
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子宫内膜是一个高度再生的组织，在月经周期中进行动态的，周期性的生长、分化、脱落和再生。子宫内膜一旦受损将很难利用传统医疗手段修复，可能与子宫内膜基底层的干细胞数量减少或缺失，亦或是功能受损有关。而外源性的补充干细胞或许成为子宫内膜损伤后修复的新的治疗方法。
子宫内膜是一个高度再生的组织，在月经周期中进行动态的，周期性的生长、分化、脱落和再生。子宫内膜一旦受损将很难利用传统医疗手段修复，可能与子宫内膜基底层的干细胞数量减少或缺失，亦或是功能受损有关。而外源性的补充干细胞或许成为子宫内膜损伤后修复的新的治疗方法。
由于干细胞独特的生物学特性，使得其在再生医学和免疫治疗领域具有极大的应用前景。基于各种动物实验模型及临床实验的研究，发现干细胞在子宫内膜损伤修复方面具有重要作用，认为干细胞的功能及发挥其治疗作用可能有如下机制。
①分化为子宫内膜细胞和（或）血管细胞的能力
干细胞具有高度自我更新和多向分化潜能，在全身多种组织中广泛存在，体外培养条件下可实现扩增，并具有“横向分化”或"跨系分化”的能力，在特定条件下可分化为神经细胞、成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等。干细胞因其这一特性而成为组织工程研究的首选种子细胞。对于子宫内膜损伤的病人，利用干细胞的分化潜能'能否使损伤的子宫内膜再生，从而补充缺失的子宫内膜，国内外学者做了很多研究。均发现干细胞向子宫内膜样细胞方向分化的可行性，为子宫内膜损伤后应用干细胞治疗提供实验依据。
血管新生是子宫内膜损伤后修复过程中必不可少的环节。应用细胞因子、细胞或其他物质刺激缺血组织的血管新生，提高组织的供血供氧，从而促进组织的修复，称为治疗性血管新生。基于干细胞的治疗性血管新生'首先要求移植的干细胞具有趋化和迁移能力'亦称为归巢能力，即迁移到损伤的特定区域'并且定居于此，进而发挥各种组织修复功能。大量的实验证明，干细胞具有向损伤组织趋化和迁移的能力。直接分化为血管细胞是干细胞促进血管新生的一个机制，在组织发生损伤，尤其是缺血损伤的时候，血管结构破坏，缺血、缺氧，导致组织细胞坏死，机体自身机制启动血管新生。这个过程需要大量的内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞的参与修复，当接受干细胞移植后，干细胞能够分化为血管细胞，为血管新生提供血管细胞的来源，促进和加速损伤区域新生血管的形成，进而促进组织的修复。
②分泌多种生物活性分子促进损伤细胞恢复和抑制炎症的能力
很多研究者强调，干细胞具有丰富的分泌活性，其发挥作用可能是由于旁分泌因素。这些因素包括不同类型的细胞因子的分泌，如生长因子、抗炎和促炎因子、抗凋亡因子等。体外培养的干细胞可以分泌血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胎盘生长因子、血小板衍生因子等众多与血管新生相关的细胞因子。基于干细胞移植的实验证明，干细胞在体内也可以通过分泌并提高组织内的血管生长因子水平，利于血管新生，从而促进缺血组织的修复。移植的干细胞进入损伤部位后可通过自分泌和旁分泌作用产生细胞因子。当组织发生损伤，血管系统遭到破坏的病理条件下，干细胞对损伤组织分泌的信号如炎性因子立即做出反应，通过分泌血管活性因子，刺激内皮细胞的增殖与分化，招募血管周细胞或(和)血管平滑肌细胞。当组织损伤严重的情况下'内源性的干细胞尚不足以维持内环境的稳态，需借助于移植外源性的干细胞，发挥血管新生的作用'促进组织的修复。
③缺少免疫原性和具有免疫调节功能
普遍接受的干细胞的主要的免疫学特性是低免疫原性和免疫抑制能力，目前更多的关注集中到干细胞对免疫应答的调节能力。最早认识到干细胞对免疫应答的调节能力是源于发现移植的同源异种干细胞能逃避受体的免疫监视。
体现干细胞的免疫抑制能力的最好的例子，是输入同种异源的干细胞能够有效治疗对免疫抑制剂不敏感的重症急性移植物抗宿主病（GVHD）。干细胞还具有固有免疫的某些功能'如分泌多种细胞因子和生长因子，调节NK细胞、B细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞的活性，最终诱导抗炎效应和（或）免疫耐受状态。越来越多的临床和基础实验的研究都显示出干细胞对子宫内膜修复的可行性。干细胞在子宫内膜修复方面的作用可能是由于其强大的分化能力，也可能是由于其分泌的生物活性分子在对组织的修复再生、抗炎及免疫调节方面发挥重要作用，近年来临床上应用干细胞修复受损子宫内膜进行了很多次尝试。
2011年Nagori等在宫腔粘连分解术后，将自体BMSCs灌注到IUA病人子宫腔内，并加以雌激素治疗，经过4个雌激素人工周期治疗后，行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）术，成功妊娠。
2013年，Zhao等针对反复流产导致的难治型IUA病人，常规治疗无效后，行宫腔粘连分解术，术后利用BMSCs联合雌激素人工周期治疗，使其成功受孕。
2014年，Singh等对宫腔镜诊断为重度IUA的病人进行了自体BMSCs治疗，病人治疗前均有继发性闭经或不孕病史，且行传统宫腔粘连分解术及雌激素治疗失败，BMSCs治疗后 3、6、9个月，所有病人内膜厚度较治疗前均有明显增加，其中5例病人恢复了闭经。
戴建武团队，研制出胶原支架复合自身干细胞的方法，通过将干细胞附着在胶原支架上，然后将其放到病人宫腔中，结合传统的宫腔镜的改进，实现对受损子宫内膜的功能性修复，有病人相继怀孕并顺利生产，目前这项研究仍在继续。这是干细胞在世界再生医学领域的重要成果，也是在生殖领域的成功突破。
间充质干细胞是良好的修复子宫内膜的细胞来源，人体中含有丰富发间充质干细胞，其中牙髓干细胞的活性最强。牙髓干细胞可提取于儿童乳牙或者成人智齿，儿童乳牙的活性和纯净性更高。干细胞具有广阔的临床应用前景，基于其独特的生物学功能，以干细胞为中心的再生治疗或替代治疗将为重度子宫内膜损伤的治疗带来新的希望。