干细胞产品可能具有较高的成瘤性和致瘤性风险，应进行评估和控制干细胞产品的成瘤性、致瘤性。

建议通过ESCs/iPSCs细胞系选择、高效定向分化、严格纯化等方式，并着力开发检测最终产品中未分化多能干细胞污染的敏感检测方法，进行有效控制出现畸胎瘤、其他错误模式肿瘤或癌前病变等风险。

对于经过体外复杂操作的干细胞产品，以及多能干细胞衍生产品，建议结合细胞特性，在合适阶段对过程样品或终产品进行遗传和表观遗传的稳定性评估。

基因修饰工艺开发应明确基因修饰方法、元件设计和操作条件，充分研究后明确基因物质的转导/转染方式和效率。对目的基因在基因组的整合情况/整合特征、目的基因表达产物的功能进行评估。

干细胞产品具备其他细胞治疗产品相关的共性质量风险因素，控制策略应该考虑以下方面：

（1）生产环境

（2）原材料

（3）生产工艺和过程控制

（4）质量研究和质量控制

（5）稳定性

生产用细胞：

生产用细胞可能直接来源于供者（自体或同种异体），也可能来源于细胞库，其来源应当稳定，且质量一致。生产用细胞的来源和相关操作应符合国家相关法律法规和伦理的要求，应取得相关方的知情同意，建立“知情与保密”管理体系。

生产辅助细胞：

生产过程中若使用辅助细胞，应充分说明其使用的必要性与合理性。辅助细胞应符合来源清晰可追溯、安全性风险可控、建立细胞库分级管理的基本原则。

体外基因修饰系统：

对于直接经体外基因修饰获得的干细胞产品，或者经重编程技术获得诱导多能干细胞后再衍生所得的干细胞产品，其上游生产多涉及体外基因修饰系统，基因修饰系统的设计、制备和质量控制等药学专业技术要求可参考《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》。

需充分考虑原材料使用的科学性和安全性，以及大规模生产时的持续可及性。生产中使用的原材料应有明确的来源、组成、用途、用量和质量控制等，具备原材料来源证明、检验报告书、包装说明书、TSE/BSE风险分析等文件。建议优先选择质量标准级别高、风险等级低的原材料，若生产中使用研究级试剂，为了确保产品一致性和纯度，应尽可能按照GMP要求生产。

细胞培养工艺：

干细胞产品的质量特性一般在细胞培养阶段形成，长期培养会面临一定的风险，因此，工艺开发过程中应严格选择合适的培养体系、培养方式，准确控制培养时间和培养代次。

诱导分化工艺：

通过诱导分化，细胞应具备相应的细胞生物学特征，以支持临床拟应用的功能。在定向诱导分化过程中，需结合干细胞的发育或分化进程，引导或调控干细胞变为功能细胞。为有效控制干细胞发生非目标分化，需采用合理的分化诱导剂或适当的分化抑制剂提高定向分化效率。

基因修饰和其他工艺：

一些工艺策略，如基因修饰、细胞激活或预处理，可能有助于增强干细胞终产品的期望的生物学活性。采取这些工艺策略时，应进行相关的细胞功能验证，并充分评估引入的安全性风险。

纯化工艺：

纯化工艺的目的在于最大限度地提高纯度，即提高具有特定表型的细胞与总细胞的比值，减少最终细胞产品中的非目的细胞和其他杂质。应对纯化工艺进行开发研究和工艺表征，对各纯化步骤和纯化工艺参数的纯化效率和收率进行评估。

制剂处方：

剂型的选择需考虑产品的临床应用、储存和运输的稳定性和安全性等因素。处方的设计和筛选需与剂型相适应，并能有效维持产品的活性和稳定性。同时，还需明确处方组成，制剂规格、细胞浓度等。

辅料：

辅料相关要求见上文。

制剂生产工艺：

制剂生产工艺需结合产品特点、处方、剂型等研究确定，工艺开发过程中，可应用质量源于设计的理念，关注处方的配制方式、工艺操作时间、灌装准确度、无菌条件控制等。

干细胞产品复杂，产品质量难以完全精确表征，可应用质量源于设计的理念，加强工艺过程控制。为了控制产品的批间质量一致，可对干细胞产品生产的全过程进行合理的过程控制，包括明确的工艺参数和中控标准，以确保其质量和安全性。同时，可在合理的工艺节点进行工艺中间品检测，检测与产品质量相关的工艺性能指标，并设置可接受标准，为纠偏限度提供依据。由于干细胞产品一般无法进行终端除菌和除病毒工艺，外源因子污染风险高，生产过程中应在适当环节检测微生物安全性指标。

细胞形态：

形态学分析可能对细胞的生长分化状态具有一定的指示作用，可结合各种成像技术进行细胞形态观察，帮助确定细胞的状态。

细胞鉴别：

建议从细胞的表型或遗传型等多种维度，采用种属鉴别和细胞谱系等多种方法对细胞进行鉴别，鼓励开发能鉴别潜在污染细胞的方法，控制生产过程中细胞交叉污染的风险。

细胞活性：

干细胞产品通常是活的细胞治疗产品，可通过细胞活率、活细胞数、群体倍增时间、细胞周期等对细胞活性进行综合评价。

生物标志物：

多种表面标志物可对细胞类型、多能性、谱系、终末分化和/或功能进行表征，采用相关分析检测方法进行细胞特性分析。

一般理化特性分析需结合产品类型和制剂特征开展研究，常包括外观、颜色、pH值、明显可见异物、渗透压摩尔浓度、装量等项目。

干细胞产品在生产过程中，可能会引入或产生非细胞杂质、细胞碎片或非目的细胞，影响产品纯度，并可能带来安全性风险，因此需要根据产品类型和工艺特点，进行全面规范的纯度和杂质研究。

生物学安全性：

包括由干细胞产品自身生物学特性所决定的和诱发受者体内其他细胞生物学特性发生改变相关的安全性问题。

● 成瘤性、致瘤性

药学方面应考虑干细胞产品的成瘤和致瘤风险，特别是高代次的，或经过体外复杂处理和基因修饰的干细胞产品。

● 非预期分化

干细胞在体外操作过程中可能分化为非目的细胞。建议开发特定的检测技术，研究、评估和监控干细胞产品非预期分化的可能性和影响，可结合目的细胞分化效率进行具体分析。

● 脱靶编辑

对干细胞进行基因组编辑的产品，应分析和研究基因修饰细胞中的脱靶编辑情况，建议使用包括无偏全基因组分析在内的多重正交方法识别潜在的脱靶位点。

微生物学安全性：

由于干细胞产品缺少灭菌工艺和去病毒步骤，应在原材料和生产工艺环节中对微生物安全性风险进行控制，具体可参考药典要求和其他有关药品的控制策略。微生物学安全性具体是指：干细胞产品应当不存在各种微生物、微生物代谢产物/衍生物等的污染。

干细胞产品是活细胞药物，其生物学作用可能是多靶点、多通路的，且不同类型的干细胞产品具有不同的生物学功能。因此，需要基于产品与临床相关的治疗活性或预期的生物学效应，开发能够代表产品作用机制的定量生物学活性/功能测定方法，多活性组分产品应当分别进行鉴定和活性测定。