根据【自然】杂志上的研究[1]，衰老细胞随着年龄的增长而不断堆积，对健康产生负面影响，清除这些“僵尸细胞”可以延迟肿瘤的形成，保持组织和器官功能。在这项研究中，NK细胞清除动物体内的衰老细胞，可使得寿命延长20%-30%。相对比没有清除衰老细胞的动物，那些被清除了衰老细胞的小鼠年轻了6个月，相当于人类年轻数十年。

研究发现，“急性”衰老指的是衰老细胞迅速从器官中移除时，有助于组织修复；而“慢性”衰老则是衰老细胞在组织中持续存在，促进组织老化和炎症，从而增强肿瘤发生。衰老的这种双重方面引起了研究者的浓厚兴趣，特别是将其与癌症相关联。衰老细胞由机体免疫系统负责清除，其中巨噬细胞和NK细胞起着至关重要的作用，因此巨噬细胞与NK细胞成为了衰老研究的热门。

NK细胞：通过多种途径清除衰老细胞

如今，细胞衰老被认为是一个更复杂的程序，由生理和病理条件下的大量刺激触发。

罗马萨皮恩扎大学分子医学系研究团队在Journal of Leukocyte Biology homepage 杂志上发表了一篇综述[2]，表明了衰老细胞触发免疫反应，NK细胞过多种途径，如直接杀伤作用、分泌细胞因子或穿孔素等间接作用来清除衰老细胞。

研究发现，衰老细胞产生IFN-β有助于NK细胞介导的衰老细胞清除。一些细胞表面物质如NKG2D配体和DNAM-1配体的过表达，可促进NK细胞活化，从而清除衰老细胞。

细胞衰老是一种应激反应，产生生物活性分泌组，也被称为衰老相关分泌表型（SASP）。衰老细胞通过SASP能够唤起免疫反应并协调重要的组织重塑。

NK细胞：识别衰老细胞，驱动组织稳态

衰老细胞的关键作用及其在组织稳态中的清除，这在人子宫内膜的组织周期性重塑过程中得到了很好的描述。增殖期子宫内膜快速生长复制，在蜕膜期子宫内膜基质细胞（EnSCs）被转录因子FOXO1或所分泌的细胞因子诱导进入衰老。同时，分化的蜕膜细胞分泌IL-15——NK细胞增殖和活化关键细胞因子激活了子宫NK细胞，从而调节其对衰老对应物的清除。子宫NK细胞去除衰老蜕膜细胞以调节子宫内膜重塑，保证子宫内膜周期变化的稳态。

图片来自文献[1]

NK细胞：清除衰老肿瘤细胞，促进肿瘤消退

细胞衰老不仅是一种细胞自主机制，更是一个强烈涉及免疫系统识别衰老细胞的过程。衰老细胞和免疫系统细胞相互作用并深层塑造组织稳态，在癌变和肿瘤进展过程中进行组织重塑。

NK细胞识别和杀死衰老肿瘤细胞的第一个证据是鼠肝癌中的p53恢复导致肿瘤消退，这是由于包括NK细胞在内的先天免疫反应清除衰老肿瘤细胞所带来的影响。这项研究改变了人们对衰老的看法。

从机制角度来看，肝癌细胞中p53再激活的模型已经表明，虽然NK细胞耗竭导致肿瘤根除延迟，但NK细胞在识别清除衰老细胞后，同时也会促进肿瘤消退。

NK细胞与巨噬细胞在衰老细胞免疫监视中起主要作用，并及时清除衰老细胞。当前，许多研究致力于使肿瘤细胞更容易被NK细胞杀死，但研究发现，衰老细胞优先被NK细胞识别和清除，这些发现扩展了NK的应用领域。

未来，可以设想一种联合的方式，比如将衰老与肿瘤细胞结合，然后通过体内增强的NK细胞或体外活化的过继转移NK细胞来去除衰老的肿瘤细胞。不过这种方式仍需要后续更多的构思、以及开展更为完善的研究来证实、验证。

参考文献：

[1]Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan, Nature。2016 Feb 11;530(7589):184-9. doi: 10.1038/nature16932. Epub 2016 Feb 3.

[2] Antonangeli F, Zingoni A, Soriani A, Santoni A. Senescent cells: Living or dying is a matter of NK cells. J Leukoc Biol. 2019;105(6):1275-1283. doi:10.1002/JLB.MR0718-299R

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